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生物制品上市后变更


发布日期:2021-09-09 00:47   来源:未知   阅读:

  2019年12月1日施行《药品管理法》将药品生产过程中变更分为批准、备案和报告三类管理,寥寥数语构成的上市后变更监管制度的纲领,需配套法规文件落实,集齐七颗龙珠方能召唤神龙。

  《办法》实锤了上市后变更的三级分类(大/中/小)和两级管理(国/省),按风险等级大/中/小实施审批/备案/报告,且划分了国省事权。——“做啥”“谁做”有了谱。

  ●一号终生批准文号不随上市后注册事项变更而改变。但《办法》实施后下一次境外生产药品再注册须变注册证号为批准文号,近乎一次变更,还好,这是最后一次了吧。

  虽数字不变只加“国药准字”和“J”,但换号就要额外备货,以应对准入各系统更新文号的冲突和延滞。

  执行上,不同于实施公告所述“境内分包装统一使用该药品大包装的药品批准文号”,大包装备案无文号。

  ●合并检查对接《药品生产监督管理办法》注册现场核查和GMP符合性检查二合一。

  “二合一”已实施于上市申请,但审批类变更“40日决定是否核查”及“通知省局不核查”的实施还不顺畅。

  核查/检验条件细则未公开,申请人更难预判时限,基本上只能靠赌。赌盘见下表,核查检验与否能差一两年(仅按法定时限计算,不含实际偏差)。

  《办法》对上市后变更的表述浅尝辄止,详细的监管考虑还需另文阐述。——在申请人心心念念中,迎来了这“另文”:

  能体会到,《办法》及政策解读尽最大可能明确阐述了各变更情形和行政措施,打通了注册管理和生产监管脉络。更凸现对变更特殊情形的特别考虑:

  ●不得跨境持有/生产这是《办法》埋的一条大龙,境外生产须境外持有,境内生产须境内持有。其特别处置是:生产由境外转为境内,则注册途径不视为典型变更,而近于仿制药。

  ●境外批准后方可报境外生产药品的行政信息变更,需提供境外已获得批准的证明文件。即境外监管方批准该变更之后才能在境内申报。

  ●化药生物制品差异对于“纯粹的”制剂生产场地变更,化药和生物制品之间有明显区别,化药按中等变更备案,生物制品则更可能是重大变更审批。

  ●需要省级制度补全境内生产药品上市后变更的沟通交流和备案管理工作程序由省局负责。因此,省级的相关法规文件和流程也必不可少。

  2020年数据,按文号计3787个境外生产药品共提交3685件补充申请(约1个文号:1件补充申请),150396个境内生产药品仅提交1520件补充申请(约100个文号:1件补充申请)。境内生产药品的变更申报很不充分 ——仅仅是僵尸文号拖后腿?

  上市后变更监管加强,必致变更大增,尤其乘以境内生产药品的基础和基数,增幅增量不容小觑。备案和报告类变更量级得以十万计。药审中心难以克化,须分配诸省消化,并由省局日常监管予以保障。

  ●差异长期存在各省资源情势各不同,风格亦有别,沟通交流和备案的程序要求可能各有千秋,短期内说不好孰优孰劣,差异可能长期存在。让子弹多飞一会儿,积累足够经验之后再回顾、优化、协调或决定不协调。

  药审中心开始征求国家级变更备案(境外生产药品)的程序要求,但征求意见稿中无论时限还是流程和省级备案(境内生产药品)都不一样。

  ●沟通仅限类别省级沟通交流总体上未超出《药品上市后变更管理办法》规定范畴,仅变更研究完成后沟通变更类别,但不能在变更开展前沟通如何制定变更研究方案。

  ●等待指导原则省局和申请人都在等指导原则。省局备案不仅需要程序,也需遵循指导原则以把握审查尺度。而指导原则制修订进度上,生物制品往往晚于化药,毕竟需担忧的风险更多更大。这就使得一个措施往往化药先行,生物制品却只能看着眼馋,或者使用化药的一些理念和惯例套用于生物制品。

  此文征求意见时只分审批/备案,定稿实施则审批/备案/年报三级管理,布局更合理。且其内容丰富,虽自称为指导原则,却包含申报资料要求,还顺带解决了重大A类和改良新的程序问题:

  ●重大A类已批准适应症改变适用人群/用法用量、增加同品种已批准适应症等,交补充申请获批临床、完成临床后再交补充申请获批。

  题外话:改良新既然按上市途径交新申请,是否出具新文号和取得商品名,却是个两头堵的难题。有些情况拟将新适应症按另一新品运营(如新旧适应症临床管线完全不同,搅在一起哪儿都乱),更多则只打算在说明书上增加适应症,做成新品会损失辛苦营造的基础。如何分别管理这两种情况,尚未见完善解释和成文规定。

  安全性信息更新不分程度内容一律划为重大B类,意味着获批后不予实施过渡期。这对药物警戒下常规更新的、对医务人员和患者使用药品无重大影响的安全性信息更新,将带来实施层面的巨大挑战。

  ●GVP严格实施的情况下,常规安全性更新理应很频繁(否则该怀疑GVP是否执行到位),高频且无过渡期限的改版说明书,将影响药品正常供应。

  ●变更批准日期作为“修改日期”印于说明书,因此新说明书不可能提前完成,只能获批后填上“修改日期”并开始校对/印制/测试/包装/放行。若“立即实施”意味着不得续用原说明书,则将频繁停产停供,一旦备货不足则断货。

  属于备案的说明书变更不多,有普遍意义的情形是:参照原研/参比最新说明书变更仿制药/生物类似药说明书的安全性信息。这可视为保障仿制药持续一致性/生物类似药持续相似性的重要措施,虽然,目前尚无明确规定若未及时遵循原研说明书更新仿制药说明书会受到什么处罚。

  ●注:仅安全性信息可按上述备案,若有效性信息参照原研/参比说明书更新则为重大A类,还牵扯原研数据可用性评估,更触及专利链接、专利期限延长及将来的数据保护等一系列问题。

  药学变更导致说明书变更(药学变更改变注册标准编号、药品有效期时,需更新说明书)亦明确了变更途径,即年度报告。

  有了说明书变更指导原则,就更盼着药学变更指导原则来齐活儿。不曾想,先等来的却是申报资料要求。

  该文件并未按照CTD格式条目,而是以审评思路编排申报资料。就具体某一变更审评而言,这样编排更为友好。

  但这却不利于CTD文件体系的持续维护,难以按版本累进可追溯的更新CTD文件,不能随时获取即时最新版本且可溯历史版本的全套CTD文件,也不利于建立全生命周期的三维eCTD。

  还需注意,该申报资料要求与现行备案平台内设申报资料要求也不一致。备案平台应当适当调整解决这一冲突。

  有申报资料要求,就该有它的好搭档受理审查指南。顺理成章的,下一颗龙珠是:

  该《指南》涵盖面极广,包括上市后变更也包括临床试验期间变更,包括药学变更也包括说明书变更。

  ●然而只论及补充申请,尚缺备案的审查规范。目前各省备案审查各有差异,药审中心如何备案审查尚不明确。

  ●它好搭档《已上市生物制品变更事项及申报资料要求》却囊括补充申请、备案和年报要求。看来,这对好搭档未能严密拼缝,二者覆盖面不一致。

  另需关注:《指南》中临床试验期间申办者发生变更情形尚难以办理。例如初创公司常用license-in策略下,拟将境外申办人变为境内申办人(同时转境内生产),在实践中并不好办。

  《指南》怪怪的规定“药物临床试验被责令暂停后,申办者……按照《已上市生物制品变更事项及申报资料要求》中的‘国家药品监管部门规定的其他变更事项’申报”:

  ●对应的,临床试验期间生物制品药学变更指导原则也未发布(仅去年9月征求过意见)。

  ●虽说临床开发晚期药学变更可比性研究应按上市后药学变更的技术要求看待,但责令暂停整改后走“上市后变更”申报,总有些别扭。

  《指南》遵从前述法规要求“境外生产药品行政信息变更原则上需提供境外已获得批准的证明文件”,并将之细化和强化为:

  ●境外生产药品的持有人、六合通心水论坛,持有人注册地址、生产企业、生产地址及药品规格变更,必须先获得境外药监机构的批准,才能在中国申报。

  自2005年《生物制品生产工艺过程变更管理技术指导原则》后,这是唯一制修订至终稿实施的、针对生物制品上市后药学变更的指导原则。结构上较多参考WHO指导原则,技术和风险方面综合欧美指导原则和中国特情考虑,脉络清晰流畅。

  自此龙珠凑齐,可以召唤神龙了。——这是最关键的一个文件,但此前六个也不可少。好比吃七个包子才饱,总不能跳过前面六个直接吃第七个。

  ●第1种升级若涉及制检规程和注册标准(即核准的工艺和标准)的变更,因其属于药品批准证明文件及其附件载明的信息变更,尽管技术角度可为微小,也升级为备案。

  ●第2种升级若涉及辅料包材未经关联审评审批标“A”者,尽管技术角度可为微小或中等,也升级为审批。

  第1种升级合理性制检规程/注册标准是重要的监管工具,若其微小变更走年报,则现场检查时,遇到变更了制检规程/注册标准却没报告(没到下个年报周期),提供不出官方书面凭据,则易产生检查合规争议,尤其省/省相跨的监督检查时,更难处理。

  升级为备案管理,确保制检规程/注册标准的大中小变更均即时纳入监管平台,可随时调取来源可靠的最新版本,对监管更为友好。

  还能以备案后审查追加一道监管保障,可见监管方对制检规程/注册标准的监管作用重视程度之高。

  第2种升级合理性当前辅包审评实操与《化学原料药、药用辅料及药包材与药品制剂关联审评审批管理规定(征求意见稿)》中“制剂拟使用的原辅包未通过关联审评审批的,应向国家局提出申请,经与制剂进行关联审评后根据审评结果更新原辅包标识”一致。辅料包材不是“A”则强制升级为审批类变更。

  ●可比性这是生物制品药学变更的独特要求,与ICH Q5E一致,强调可比性研究方案、可比性桥接(豁免桥接合理性)及可比性研究结果之间的底层逻辑链。申请人需从可比性方案、豁免可比性桥接的合理性入手,阐述变更的合理性和变更研究的合理性。

  ●稳定性除了延长有效期需要实时稳定性数据作为实锤支持外,其他变更申报时只要求3-6个月长期稳定性,剩余稳定性数据以年报提交。

  此外,还捋清了原液变更引发原液稳定性和制剂稳定性叠加研究的问题。——论严谨,用近效期原液生产制剂并考察制剂全效期稳定性,以评估原液变更导致稳定性的影响,最是严谨。——论效率,则上述做完才能申报,黄花菜都凉了。f49cc金彩网全天下网开奖中心若原液拟定效期5年,制剂拟定效期2年,叠加撸下来近8年。

  《指导原则》将原液制剂叠加稳定性研究作为后续年报内容,而不是申报的门槛,做到了严谨与效率的平衡。

  ●场地变更与化药的指导原则不同,生物制品生产场地变更并不默认为中等,只有符合严苛的前提条件才能降为中等,否则必须是重大。

  ●多点生产随着审评发展,生物制品只许一个产地的“潜规则”在谨慎松动,于业界自是利好,但对持续监管则是挑战。

  虽说可召唤神龙,然而七颗龙珠还不圆满,上市后变更的良好维护和监管,至少还要两颗没现世的龙珠加持。

  前面七颗龙珠,应付今年的补充申请和备案还行,但来年的年度报告要交微小变更,需年度报告法规和模板,仍未发布。

  尤其前述指导原则放宽了稳定性数据申报要求,但需将后续稳定性数据提交年报,无事不报,时辰未到。

  不少省局已要求辖区内企业用word文件试填年度报告了——虽说将来年度报告可能是平台上电子提交,一如当前备案平台已实现电子提交,值得期待。然而:

  ●药审中心发布《境外生产药品上市后备案类变更办理程序和要求(征求意见稿)》要求同时提交纸质资料

  如前述《已上市生物制品变更事项及申报资料要求》未按CTD编排,如不改进为CTD兼容下持续维护,则即便年报和备案电子提交,实施eCTD时仍是挑战。

  而论及全生命周期管理,则不可绕过ICH Q12,其提出的工具PLCM(产品生命周期管理)就涉及监管工具“品种档案”的对应升级。而《已上市生物制品药学变更研究技术指导原则》也适当提及Q12并留白(变更管理工具的具体实施办法和要求,另文规定),为Q12实施设置接口。

  ICH层面,国家药监局已采纳ICH Q12,但其三大变更管理工具PACMPs、ECs,PLCM还需专文实施。这些工具用于变更管理,则是“三级管理”之上,以知识、策略、认可、灵活为关键的进一步优化。

  ●ECs(既定条件)需要申请人与监管方对生产和控制的知识有一致的认识,达成灵活的变更类别上调/下调,有机会减少变更提交频率。

  与之对标的是现行制检规程。当前,申请人和监管方还在制检规程该写多细的问题上,难以自拔:

  ——就现场检查工具而言,它是现场检查的checklist,检查时往往希望越详细越好,最好与生产细节严丝合缝,对不上就算不合规。

  ——但以变更管理效率看,制检规程不宜过于细化。毕竟它不是GMP文件,不应要求细到“GMP级别”,否则,其变更频率会让监管方和申请人都崩溃。

  需注意:《药品注册管理办法》第三十九条“药品批准上市后,持有人应当按照国家药品监督管理局核准的生产工艺和质量标准生产药品,并按照药品生产质量管理规范要求进行细化和实施”,需深切考量制检规程的详细程度与变更管理的适配,合理细化。

  从制检规程到既定条件,是从基于监管的强制升级到基于知识的灵活上下调,是基于Q8~Q11管理的信任,更是从“我用它查你”到“你我用它管理”的行业与监管关系的转变。

  ●PACMP(上市后变更管理方案)关于沟通交流,《已上市生物制品药学变更研究技术指导原则》给出的交流内容除了《药品上市后变更管理办法》给出的“变更类别”,还可就可比性方案、上市后变更管理方案等开展沟通。这几乎就是对接PACMPs了,只差一套体系建设(例如PLCM对标品种档案)和实践积累。

  这挑战可不小,既要申请人和药审中心之间快捷且有效的沟通达成知识策略一致;还因国/省两级监管,需省局接住药审中心唱的上半段,续出合拍的下半场段(药审中心方案批准将变更降级后,省局承担后续备案/年报监管)。

  ●PLCM(产品生命周期管理)它说简单也简单,PLCM不是单独工具,当ECs和PACMPs都动起来做出活儿之后,品种档案可能会自然而然的进化,成为能够容纳申请人PLCM的升级版。

  欧美日等国家地区是已将三级变更管理执行多年,且已践行Q8~Q11,在其良好基础上进一步优化出Q12。而我们三级变更恰恰起步,实施Q12的难度显然是跨越式的大,好在,跨越式发展是我们的拿手戏,我们一贯和习惯接受新变化。

  短期看,注册和质量人员会遭遇药品上市后变更的磕磕绊绊,明显感到比以前还难。但以3~5年前瞻,相信历经磋磨到磨出包浆,行业和监管方都将顺畅起来,变更管理和监管也将更合理、规范和体系化。

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